ANSM - Mis à jour le : 21/11/2023
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Lidocaïne............................................................................................................................... 2,50 g
Prilocaïne............................................................................................................................... 2,50 g
Pour 100 g.
1 g de crème contient 25 mg de lidocaïne et 25 mg de prilocaïne.
Excipient à effet notoire : Hydroxystéarate de macrogolglycérol (19 mg/g).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Crème.
Crème hom*ogène, blanche.
4.1. Indications thérapeutiques
EMLA crème est indiquée pour :
· Lanesthésie topique de la peau lors de :
o linsertion daiguilles, par exemple insertion de cathéters intraveineux ou prélèvements sanguins ;
o procédures chirurgicales superficielles ;
Chez les adultes et dans la population pédiatrique.
· Lanesthésie topique des muqueuses génitales, par exemple avant des procédures chirurgicales superficielles ou une anesthésie par infiltration ; chez les adultes et les adolescents ≥ 12 ans.
· Lanesthésie topique des ulcères de jambe afin de faciliter le nettoyage mécanique/débridement chez les adultes uniquement.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes et adolescents
Les détails des indications ou des procédures dutilisation, ainsi que la dose et la durée dapplication sont fournis dans les Tableaux 1 et 2.
Pour plus de renseignements sur lutilisation appropriée du produit selon de telles procédures, veuillez-vous référer au Mode dadministration.
Tableau 1 Adultes et adolescents de 12 ans et plus
Indication/Procédure | Dose et durée dapplication |
Peau | |
Petites interventions, par exemple insertion daiguilles et traitement chirurgical de lésions localisées. | 2 g (approximativement un demi tube de 5 g) ou approximativement 1,5 g/10 cm2 pendant 1 à 5 heures1). |
Interventions dermatologiques sur peau récemment rasée sur de larges parties du corps, par exemple lépilation au laser (auto‑application par le patient) | Dose maximale recommandée : 60 g. Surface traitée maximale recommandée : 600 cm2 pendant au moins 1 heure, maximum 5 heures1). |
Interventions chirurgicales dermatologiques sur de plus grandes surfaces, par exemple greffe de peau mince en milieu hospitalier | Approximativement 1,5‑2 g/10 cm2 pendant 2 à 5 heures1). |
Peau des organes génitaux chez lhomme, avant injection d'anesthésiques locaux Peau des organes génitaux chez la femme, avant injection d'anesthésiques locaux2) | 1 g/10 cm2 pendant 15 minutes 1‑2 g/10 cm2 pendant 60 minutes |
Muqueuses génitales | |
Traitement chirurgical de lésions localisées, par exemple ablation de verrues génitales (condylomes acuminés) et avant injection danesthésiques locaux | Approximativement 5‑10 g de crème pendant 5‑10 minutes1) 3) 4). |
Avant curetage cervical | 10 g de crème doivent être administrés au niveau du cul‑de‑sac vagin*l latéral pendant 10 minutes. |
Ulcère(s) de jambe | |
Adultes uniquement Nettoyage mécanique/débridement | Approximativement 1‑2 g/10 cm2 jusquà un total de 10 g sur le ou les ulcère(s) de jambe3) 5). Temps dapplication : 30‑60 minutes. |
1) Après une période dapplication plus longue, lanesthésie diminue.
2) Sur la peau des organes génitaux chez la femme, l'application seule dEMLA pendant 60 ou 90 minutes ne permet pas une anesthésie suffisante pour le traitement de verrues génitales par thermocautérisation ou diathermie.
3) Les concentrations plasmatiques nont pas été déterminées chez les patients traités avec des doses > à 10 g (voir aussi rubrique 5.2).
4) Chez les adolescents pesant moins de 20 kg, la dose maximale dEMLA à appliquer sur les muqueuses génitales doit être proportionnellement réduite.
5) EMLA a été utilisé pour le traitement des ulcères de jambe jusquà 15 reprises sur une période de 1 à 2 mois sans perte defficacité ni augmentation du nombre ou de la sévérité des événements indésirables.
Population pédiatrique
Tableau 2 Patients pédiatriques âgés de 0 à 11 ans
Groupe dâge | Procédure | Dosage et temps dapplication |
Petites interventions, par exemple insertion daiguilles et traitement chirurgical de lésions localisées. | Approximativement 1 g/10 cm2 pendant une heure (voir détails ci‑dessous) | |
Nouveau‑nés et nourrissons 0‑2 mois 1) 2) 3) | Jusquà 1 g et 10 cm2 pendant une heure4) | |
Nourrissons 3‑11 mois 1) 2) | Jusquà 2 g et 20 cm2 pendant une heure5) | |
Jeunes enfants et enfants 1‑5 ans | Jusquà 10 g et 100 cm2 pendant 1‑5 heures6) | |
Enfants 6‑11 ans | Jusquà 20 g et 200 cm2 pendant 1‑5 heures6) | |
Patients pédiatriques avec dermatite atopique | Avant curetage de molluscum | Temps dapplication : 30 minutes |
1) Chez les nouveau‑nés nés à terme et les nourrissons de moins de 3 mois, une unique dose devra seulement être appliquée sur une période de 24 heures. Pour les enfants âgés de 3 mois et plus, un maximum de 2 doses, séparées dau moins 12 heures, peut être donnée sur une période de 24 heures, voir rubriques 4.4 et 4.8.
2) EMLA ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 mois qui sont traités par des médicaments inducteurs de méthémoglobine, pour des raisons de sécurité, voir rubriques 4.4 et 4.8.
3) EMLA ne doit pas être utilisé chez les prématurés de moins de 37 semaines dâge gestationnel, pour des raisons de sécurité voir rubrique 4.4.
4) Un temps dapplication > 1 heure na pas été étudié.
5) Aucune augmentation cliniquement significative des taux de méthémoglobine après application dEMLA pendant maximum 4 heures sur 16 cm2 na été observée.
6) Après une période dapplication plus longue, lanesthésie diminue.
Lefficacité et la sécurité de lutilisation dEMLA sur la peau des organes génitaux et les muqueuses génitales nont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans.
Les données pédiatriques disponibles ne démontrent pas defficacité adéquate pour la circoncision.
Patients âgés
Aucune réduction de dose nest nécessaire chez les patients âgés (voir rubriques 5.1 et 5.2)
Atteinte de la fonction hépatique
Une réduction de dose unique nest pas nécessaire chez les patients présentant une atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2)
Atteinte de la fonction rénale
Une réduction de dose nest pas nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale diminuée.
Mode dadministration
Voie cutanée
La membrane de protection du tube est perforée à laide du bouchon.
Un gramme dEMLA correspond approximativement à 3,5 cm de longueur de crème prélevée dans un tube de 30 g. Si le dosage requiert un niveau de précision élevé pour éviter un surdosage (par exemple à des doses proches de la limite maximale chez le nouveau‑né ou si deux applications peuvent être requises sur une durée de 24 heures), il est possible dutiliser une seringue, sachant que 1 ml = 1 g.
Une couche épaisse dEMLA doit être appliquée sur la peau, incluant la peau des organes génitaux, sous un pansem*nt occlusif. Pour lapplication sur des zones plus étendues, telle que pour la greffe de peau mince, un bandage élastique doit être appliqué au-dessus du pansem*nt occlusif pour assurer une distribution uniforme de la crème et protéger la zone. En présence dune dermatite atopique, la durée dapplication doit être réduite.
Pour les interventions concernant les muqueuses génitales, il nest pas nécessaire dutiliser un pansem*nt occlusif. Lintervention doit commencer immédiatement après le retrait de la crème.
Pour les interventions concernant les ulcères de jambe, EMLA doit être appliqué en couche épaisse sous un pansem*nt occlusif. Le nettoyage doit débuter sans délai après le retrait de la crème.
Le tube dEMLA est destiné à un usage unique lorsquil est utilisé pour traiter les ulcères de jambe : le tube ainsi que le contenu restant doivent être jetés à chaque fois quun patient a été traité.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
En raison de données insuffisantes sur son absorption, EMLA ne doit pas être appliqué sur les blessures ouvertes (excepté les ulcères de jambe).
En raison de labsorption potentiellement plus importante sur la peau récemment rasée, il est important de respecter la posologie, la zone et le temps dapplication recommandés (voir rubrique 4.2).
Il faut faire attention lors de lapplication d'EMLA chez les patients atteints de dermatite atopique. Un temps d'application réduit à 15‑30 minutes peut être suffisant (voir rubrique 5.1). Des temps dapplication supérieurs à 30 minutes chez des patients atteints de dermatite atopique peuvent conduire à une augmentation de lincidence des réactions vasculaires locales, en particulier rougeur au site dapplication et dans certains cas pétéchies et purpura (voir rubrique 4.8). Avant le curetage de molluscum chez les enfants atteints de dermatite atopique, un temps dapplication de 30 minutes est recommandé.
Lors de son application à proximité des yeux, EMLA doit être utilisé avec précaution car cela peut provoquer des irritations et des brûlures chimiques au niveau des yeux (voir rubrique 4.8). La perte des réflexes de protection des yeux peut également conduire à une irritation de la cornée et à une potentielle abrasion. En cas de contact oculaire, les yeux doivent être immédiatement rincés avec de leau ou une solution saline et protégés jusquau retour de la sensibilité.
Lorsque EMLA est utilisé chez lenfant, quel que soit le site dapplication, il convient de surveiller attentivement lenfant afin déviter quil ne sauto-administre EMLA dans les yeux.
EMLA ne doit pas être utilisé sur une membrane tympanique endommagée. Des tests effectués sur des animaux de laboratoire ont révélé une ototoxicité d'EMLA lors de son instillation dans l'oreille moyenne. Cependant, chez les animaux avec une membrane tympanique intacte, aucune anomalie na été montrée lors de lapplication dEMLA au niveau du canal auditif externe.
Les patients traités avec des médicaments anti‑arythmiques de classe III (par exemple, lamiodarone) doivent être étroitement surveillés et une surveillance ECG doit être envisagée car les effets cardiaques peuvent être additifs.
La lidocaïne et la prilocaïne ont des propriétés bactéricides et antivirales à des concentrations supérieures à 0,5 2 %. Cest pourquoi, bien que les résultats dune étude clinique suggèrent que lutilisation dEMLA avant une vaccination contre la tuberculose (BCG) ninfluence pas la réponse immunitaire, évaluée par la formation dune papule locale, il est nécessaire de suivre le résultat dinjections intradermiques de vaccins vivants.
EMLA contient de lhydroxystéarate de macrogolglycérol, qui peut causer des réactions cutanées.
Population pédiatrique
Lors détudes, lefficacité dEMLA lors des prélèvements capillaires au talon chez les nouveau-nés na pas été démontrée.
Chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 3 mois, une augmentation transitoire dépourvue de signification clinique des taux de méthémoglobine est couramment observée, jusquà 12 heures après application de la dose recommandée dEMLA.
Si la dose recommandée est dépassée, le patient doit être surveillé en cas de survenue deffets indésirables systémiques secondaires à une méthémoglobinémie (voir rubriques 4.2, 4.8 et 4.9).
EMLA ne doit pas être utilisé :
· chez les nouveau-nés/nourrissons de 0 à 12 mois traités par des médicaments inducteurs de méthémoglobine ;
· chez les nouveau‑nés prématurés de moins de 37 semaines dâge gestationnel car ils risquent de développer des taux élevés de méthémoglobine.
La sécurité et lefficacité de lapplication dEMLA sur la peau des organes génitaux et sur les muqueuses génitales nont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans.
Les données pédiatriques disponibles ne démontrent pas defficacité adéquate pour la circoncision.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Avec des doses élevées d'EMLA, le risque de toxicité systémique supplémentaire doit être envisagé chez les patients recevant d'autres anesthésiques locaux ou des médicaments de structure apparentée aux anesthésiques locaux, puisque les effets toxiques sont additifs.
Des études dinteraction spécifique avec la lidocaïne/prilocaïne et des anti‑arythmiques de classe III (par exemple lamiodarone) nont pas été réalisées mais une précaution particulière est conseillée (voir aussi rubrique 4.4).
Les médicaments qui réduisent la clairance de la lidocaïne (par exemple la cimétidine ou les bétabloquants) peuvent causer des concentrations plasmatiques potentiellement toxiques lorsque la lidocaïne est donnée à fortes doses répétées sur une longue période.
Population pédiatrique
Des études dinteraction spécifiques chez les enfants nont pas été réalisées. Les interactions sont probablement similaires à celles de la population adulte.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Bien quune application topique soit uniquement associée à un faible taux dabsorption systémique, lutilisation dEMLA chez les femmes enceintes doit être considérée avec précaution car les données disponibles concernant lutilisation dEMLA chez les femmes enceintes sont insuffisantes. Cependant, des études chez lanimal nont pas montré deffets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/ftal, laccouchement ou le développement postnatal. Une toxicité de reproduction a été montrée lors dune administration sous‑cutanée/intramusculaire de fortes doses de lidocaïne ou de prilocaïne excédant considérablement lexposition lors dune application topique (voir rubrique 5.3).
La lidocaïne et la prilocaïne traversent la barrière placentaire, et peuvent être absorbées par les tissus ftaux. Il est raisonnable de penser que la lidocaïne et la prilocaïne ont été utilisées chez de nombreuses femmes enceintes ou en âge de procréer. Jusquà présent, aucun trouble spécifique de la fonction reproductrice na été rapporté par exemple une incidence accrue de malformations ou autres effets directement ou indirectement nocifs pour le ftus.
La lidocaïne et, en toute probabilité, la prilocaïne sont excrétées dans le lait maternel mais en quantités si faibles quil ny a généralement pas de risque que lenfant soit affecté à des doses thérapeutiques. EMLA peut être utilisé pendant lallaitement en cas de nécessité clinique.
Fertilité
Des études chez lanimal nont montré aucune altération de la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont liés au site dadministration (réactions locales transitoires au site dapplication) et sont rapportés comme fréquents.
Liste des réactions indésirables sous forme de tableau
Les incidences des effets indésirables (EIs) associés à un traitement par EMLA sont présentées dans le tableau ci-dessous. Le tableau est basé sur les évènements indésirables rapportés pendant les essais cliniques et/ou lutilisation post-commercialisation. Les effets indésirables sont listés par ordre de fréquence, selon la terminologie MedDRA par Classe de Système dOrgane (SOC), au niveau des termes préférés.
Dans chaque Classe de Système dOrgane, les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre de sévérité décroissante.
Tableau 3 Effets indésirables
Classe de Système dOrgane | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Fréquence intéterminée |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Méthémoglobinémie1 | |||
Affections du système immunitaire | Hypersensibilité1, 2, 3 | |||
Blessures, empoisonnements et complications procédurales | Brûlures chimiques des yeux (voir rubrique 4.4) | |||
Affections oculaires | Irritation de la cornée1 | |||
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Purpura1, pétéchies1 (en particulier après des durées dapplication plus longues chez les enfants souffrant de dermatite atopique ou de molluscum contagiosum) | |||
Troubles généraux et anomalies au site dadministration | Sensation de brûlure2, 3 Prurit au site dapplication2, 3 Erythème au site dapplication1, 2 ,3 dème au site dapplication 1, 2, 3 Chaleur au site dapplication 2, 3 Pâleur au site dapplication 1, 2, 3 | Sensation de brûlure1 Irritation au site dapplication3 Prurit au site dapplication 1 Paresthésie au site dapplication2 telle que fourmillements Chaleur au site dapplication1 |
1Peau
2Muqueuses génitales
3Ulcère de jambe
Population pédiatrique
La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables sont similaires dans les groupes dâges pédiatriques et adultes, excepté en ce qui concerne la méthémoglobinémie qui est observée plus fréquemment, souvent en relation avec un surdosage (voir la rubrique 4.9), chez les nouveau‑nés et les nourrissons âgés de 0 à 12 mois.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Une méthémoglobinémie cliniquement significative devra être traitée par une injection intraveineuse lente de bleu de méthylène (voir également rubrique 4.4).
Si dautres symptômes de toxicité systémique survenaient, les signes devraient être similaires à ceux qui se produiraient suite à ladministration danesthésiques locaux par dautres voies dadministration. La toxicité dun anesthésique local se manifeste par des symptômes dexcitation du système nerveux central et, dans les cas sévères, dépression du système nerveux central et dépression cardiovasculaire. Des symptômes neurologiques graves (convulsions, dépression du système nerveux central) doivent être traités symptomatiquement par assistance respiratoire et par administration de médicaments anticonvulsivants ; les signes circulatoires sont traités suivant les recommandations de réanimation.
Le taux dabsorption du produit sur peau intacte étant lent, un patient montrant des signes de toxicité doit être maintenu sous observation pendant plusieurs heures après le traitement durgence.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : anesthésiques, local ; amides, code ATC : N01B B20.
Mécanisme daction
EMLA produit une anesthésie de la peau par libération de lidocaïne et de prilocaïne à partir de la crème dans les couches épidermique et dermique de la peau et à proximité des récepteurs dermiques de la douleur et des terminaisons nerveuses.
La lidocaïne et la prilocaïne sont des anesthésiques locaux de type amide. Ces deux composants stabilisent les membranes neuronales en inhibant les flux ioniques nécessaires à linitiation et à la conduction des influx, produisant ainsi une anesthésie locale. La qualité de lanesthésie dépend du temps dapplication et de la dose utilisée.
Peau
EMLA est appliqué sur la peau intacte sous un pansem*nt occlusif. Le temps nécessaire pour réaliser une anesthésie fiable de la peau intacte est de 1 à 2 heures, en fonction du type dintervention. Leffet anesthésique local est renforcé avec des durées dapplication plus longues de 1 à 2 heures sur la plupart des parties du corps, à lexception de la peau du visage et des parties génitales masculines. Compte tenu de la finesse de la peau du visage et dune irrigation sanguine élevée des tissus, un effet anesthésique local maximal est obtenu après 30 à 60 minutes sur le front et les joues. De même, une anesthésie locale des parties génitales masculines est obtenue en 15 minutes. La durée de lanesthésie après lapplication dEMLA pendant 1 à 2 heures est dau moins 2 heures après le retrait du pansem*nt, excepté sur le visage où ce délai est plus court. EMLA est tout aussi efficace et a le même temps de déclenchement de leffet anesthésiant quel que soit le niveau de pigmentation de la peau de claire à foncée (types de peau de I à VI).
Au cours des études cliniques avec application dEMLA sur la peau intacte, aucune différence de sécurité ou defficacité (y compris le délai avant le début de lanesthésie) na été observée entre les patients gériatriques (de 65 à 96 ans) et les patients plus jeunes.
EMLA produit une réponse vasculaire biphasique impliquant une vasoconstriction initiale suivie dune vasodilatation au site dapplication (voir rubrique 4.8). Indépendamment de la réponse vasculaire, EMLA facilite linsertion de laiguille par rapport à une crème placebo. Chez les patients atteints de dermatite atopique, une réaction vasculaire similaire mais plus courte a été observée, avec apparition dun érythème après 30‑60 minutes, indiquant une absorption plus rapide à travers la peau (voir rubrique 4.4). EMLA peut causer une augmentation transitoire de lépaisseur cutanée, provoquée en partie par lhydratation de la peau sous le pansem*nt occlusif. Lépaisseur de la peau se réduit au cours des 15 minutes suivant lexposition à lair.
La profondeur de l'anesthésie cutanée augmente avec le temps d'application. Chez 90 % des patients, l'anesthésie est suffisante pour l'insertion d'un poinçon de biopsie (de 4 mm de diamètre) à une profondeur de 2 mm après 60 minutes et 3 mm après 120 minutes de traitement par EMLA.
Lutilisation dEMLA, avant une vaccination rougeole‑oreillons‑rubéole ou avant ladministration intramusculaire dun vaccin inactivé diphtérie‑coqueluche‑tétanos‑poliovirus‑Haemophilus influenzae b ou un vaccin contre lhépatite B, na pas affecté la moyenne des titres en anticorps, le taux de séroconversion ou la proportion de patients obtenant des titres danticorps protecteurs ou positifs après immunisation, par rapport aux patients traités par un placebo.
Muqueuses génitales
Labsorption sur les muqueuses génitales est plus rapide, et le délai de survenue de lanesthésie est plus court quaprès application sur la peau.
Après une application de 5‑10 minutes dEMLA sur la muqueuse génitale de la femme, la durée moyenne de lanalgésie efficace à un stimulus au laser à argon qui produit une douleur vive avec sensation de piqûre était de 15 à 20 minutes (variations individuelles dans lintervalle 5‑45 minutes)
Ulcères de jambe
Une anesthésie fiable dans le cas du nettoyage des ulcères de jambe est obtenue après un temps dapplication de 30 minutes chez la plupart des patients. Une application dune durée de 60 minutes peut améliorer davantage lanesthésie. Le nettoyage doit commencer dans les 10 minutes qui suivent le retrait de la crème. Des données cliniques relatives à des temps dattente plus longs ne sont pas disponibles. EMLA réduit la douleur postopératoire jusquà 4 heures après débridement. EMLA réduit le nombre de séances de nettoyage nécessaires pour obtenir un ulcère propre par comparaison au débridement obtenu avec une crème placebo. On na observé aucun effet négatif sur la guérison de lulcère ou sur la flore bactérienne.
Population pédiatrique
Des études cliniques impliquant plus de 2300 patients pédiatriques de tout âge ont démontré une efficacité pour la douleur liée à laiguille (prélèvement sanguin veineux, cathétérisme, vaccination sous‑cutanée et intramusculaire, ponction lombaire), pour le traitement des lésions vasculaires au laser, et le curetage des molluscum contagiosum. EMLA a diminué la douleur lors de linsertion daiguilles et lors de linjection de vaccins.
Lefficacité analgésique a augmenté dune application de 15 minutes à une application de 90 minutes sur une peau normale ; mais sur des lésions vasculaires, une application de 90 minutes na pas fourni de bénéfice supérieur à une application de 60 minutes. EMLA ne montre pas de bénéfice versus placebo concernant la cryothérapie à lazote liquide des verrues communes. Aucune efficacité suffisante pour la circoncision na pu être démontrée.
Onze études cliniques réalisées chez des nouveau‑nés et des nourrissons ont montré que les pics de concentrations de méthémoglobine qui survenaient environ 8 heures après ladministration épicutanée dEMLA, étaient cliniquement non significatifs au dosage recommandé et revenaient à des valeurs normales après environ 12‑13 heures. La formation de méthémoglobine est associée à la quantité cumulée de prilocaïne absorbée par voie percutanée et peut donc augmenter en fonction de lallongement de la durée dapplication dEMLA.
Lutilisation dEMLA, avant une vaccination rougeole‑oreillons‑rubéole ou avant ladministration intramusculaire dun vaccin inactivé diphtérie‑coqueluche‑tétanos‑poliovirus‑Haemophilus influenzae b ou un vaccin contre lhépatite B, na pas affecté la moyenne des titres en anticorps, le taux de séroconversion ou la proportion de patients obtenant des titres danticorps protecteurs ou positifs après immunisation, par rapport aux patients traités par un placebo.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption distribution, biotransformation et élimination
Labsorption systémique de la lidocaïne et de la prilocaïne à partir dEMLA est fonction de la dose, de la surface dapplication et du temps dapplication. Des facteurs additionnels incluent lépaisseur de la peau (qui varie selon les parties du corps) ainsi que dautres facteurs tels que les maladies de la peau, et le rasage. Après application sur des ulcères de jambe, les caractéristiques des ulcères peuvent également affecter labsorption. Les concentrations plasmatiques après traitement par EMLA sont de 20 à 60 % inférieures pour la prilocaïne par rapport à la lidocaïne en raison dun volume de distribution supérieur et dune clairance plus rapide. La voie délimination principale de la lidocaïne et de la prilocaïne est le métabolisme hépatique et les métabolites sont éliminés par voie rénale. Toutefois, les taux de métabolisation et délimination des anesthésiques locaux après une application topique dEMLA dépendent de la vitesse dabsorption. Par conséquent, une réduction de la clairance, notamment chez les patients présentant une atteinte grave de la fonction hépatique, a des effets limités sur les concentrations plasmatiques systémiques après administration dune dose unique dEMLA et après administrations réitérées une fois par jour de doses uniques à court terme (jusquà 10 jours).
Les symptômes de toxicité anesthésique locale deviennent de plus en plus marqués lorsque la concentration plasmatique augmente de 5 à 10 μg/ml de lune ou lautre des substances actives. Il convient de considérer que la toxicité de la lidocaïne et celle de la prilocaïne sont additives.
Peau intacte
Après application sur la cuisse chez ladulte (60 g de crème/400 cm² pendant 3 heures), le degré dabsorption de la lidocaïne et de la prilocaïne était denviron 5 %. Les concentrations plasmatiques maximales (en moyenne 0,12 et 0,07 µg/ml) ont été atteintes en approximativement 2‑6 heures après lapplication.
Le degré dabsorption systémique était denviron 10 % après application sur le visage (10 g/100 cm² pendant 2 heures). Les concentrations plasmatiques maximales (en moyenne 0,16 et 0,06 µg/ml) ont été atteintes après environ 1,5‑3 heures.
Dans des études de greffe de peau mince chez les adultes une application de 7 heures 40 minutes au niveau de la cuisse ou de lavant‑bras jusquà une surface de 1 500 cm2 a conduit des concentrations plasmatiques maximales ne dépassant pas 1,1 µg/ml de lidocaïne et 0,2 µg/ml de prilocaïne.
Muqueuses génitales
Après application de 10 g dEMLA pendant 10 minutes sur la muqueuse vagin*le, les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne et de prilocaïne (en moyenne respectivement 0,18 µg/ml et 0,15 µg/ml) ont été atteintes après 20‑45 minutes.
Ulcère de jambe
Suite à une application unique de 5 à 10 g dEMLA sur des ulcères de jambe dune surface sétendant jusquà 64 cm2 pendant 30 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne (intervalle de 0,05 à 0,25 µg/ml avec une valeur individuelle de 0,84 µg/ml) et de prilocaïne (0,02‑0,08 µg/ml) ont été atteintes en 1 à 2,5 heures.
Après un temps dapplication de 24 heures sur les ulcères de jambe sur une zone sétendant jusquà 50 à 100 cm2, les concentrations plasmatiques maximales pour la lidocaïne (0,19‑0,71 µg/ml) et pour la prilocaïne (0,06‑0,28 µg/ml) ont été généralement atteintes en 2 à 4 heures.
Des applications répétées de 2‑10 g dEMLA sur des ulcères de jambe sur une surface sétendant jusqu'à 62 cm2 pendant 30‑60 minutes 3‑7 fois par semaine jusquà 15 doses sur une période dun mois, nont pas montré daccumulation plasmatique apparente de lidocaïne ni de ses métabolites monoglycinexylidide et 2,6‑xylidine ou de prilocaïne ni de son métabolite lortho‑toluidine. Les concentrations plasmatiques maximales observées de lidocaïne, de monoglycinexylidide et de 2,6‑xylidine étaient respectivement de 0,41 µg/ml, de 0,03 µg/ml et de 0,01 µg/ml. Les concentrations plasmatiques maximales observées de prilocaïne et dortho‑toluidine étaient respectivement de 0,08 µg/ml et de 0,01 µg/ml.
Après une application répétée de 10 g dEMLA sur des ulcères de jambe chroniques sur une surface comprise entre 62 et 160 cm2 pendant 60 minutes une fois par jour pendant 10 jours consécutifs, la concentration plasmatique maximale moyenne résultant de la somme des concentrations de lidocaïne et de prilocaïne était de 0,6 µg/ml. La concentration maximale ne dépend pas de lâge du patient mais est significativement (p < 0,01) associée à la taille de la surface de lulcère.
Laugmentation de la surface de lulcère de 1 cm2 entraîne une augmentation de la valeur Cmax de la somme des concentrations de lidocaïne et de prilocaïne de 7,2 ng/ml. La somme des concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne et de prilocaïne est inférieure dun tiers à celle associée aux réactions toxiques et aucune accumulation nest apparemment observée sur 10 jours.
Populations spéciales
Patients âgés
Après application dEMLA sur la peau intacte de patients gériatriques ou sur dautres patients non gériatriques, les concentrations plasmatiques de lidocaïne et de prilocaïne sont très basses et nettement inférieures aux niveaux toxiques potentiels.
Population pédiatrique
Les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne et de prilocaïne après application dEMLA chez les patients pédiatriques de différents âges étaient également en dessous des niveaux potentiellement toxiques. Voir tableau 4.
Tableau 4. Concentrations plasmatiques de lidocaïne et de prilocaïne dans les groupes pédiatriques âgés de 0 mois à 8 ans
Age | Quantité de crème appliquée | Temps dapplication de la crème sur la peau | Concentration plasmatique [ng/ml] Lidocaïne Prilocaïne |
0 ‑ 3 mois | 1 g/10 cm2 | 1 heure | 135 107 |
3 ‑ 12 mois | 2 g/16 cm2 | 4 heures | 155 131 |
2 ‑ 3 ans | 10 g/100 cm2 | 2 heures | 315 215 |
6 ‑ 8 ans | 10 16 g/100‑160 cm2 (1 g/ 10 cm2) | 2 heures | 299 110 |
5.3. Données de sécurité préclinique
La lidocaïne passe la barrière placentaire par diffusion simple. Le rapport entre la dose embryo‑ftale et les concentrations sériques de la mère est de 0,4 à 1,3.
Aucun des deux anesthésiques locaux na présenté de potentiel génotoxique lors des tests de génotoxicité in vitro ou in vivo. Etant donné lindication et la durée dutilisation thérapeutique de ces substances actives, aucune étude de cancérogénicité na été réalisée avec la lidocaïne ou la prilocaïne, seules ou en association.
Un métabolite de la lidocaïne, le 2,6‑diméthylaniline, et un métabolite de la prilocaïne, lo‑toluidine, ont fait preuve dune activité génotoxique. Au cours détudes précliniques toxicologiques évaluant lexposition chronique, ces métabolites ont montré un potentiel cancérogène. Les évaluations du risque comparant lexposition humaine maximale calculée lors de lutilisation intermittente de lidocaïne et de prilocaïne à lexposition au cours des études précliniques, indiquent une grande marge de sécurité lors de lutilisation clinique.
Des études de tolérance locale avec des mélanges de lidocaïne et de prilocaïne 1:1 (m/m) sous forme démulsion, de crème ou de gel ont montré que ces formulations sont bien tolérées par la peau intacte et lésée et par les muqueuses.
Lors dune étude chez lanimal, une réaction irritative prononcée a été observée après application unique dans lil dune émulsion contenant 50 mg/g de lidocaïne + prilocaïne 1:1 (m/m). La concentration en anesthésiques locaux était identique et la formulation similaire à celles dEMLA. Cette réaction oculaire peut avoir été influencée par le pH élevé de la formulation de lémulsion (environ 9) mais il est probable quelle soit due en partie au pouvoir irritant propre des anesthésiques locaux.
Carbomère (carbopol 974P), hydroxystéarate de macrogolglycérol,), hydroxyde de sodium, eau purifiée.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver le tube fermé hermétiquement.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Tube en aluminium, recouvert sur la face interne dune laque de protection en résine époxy, avec un bouchon à vis en polypropylène muni dun dispositif de perçage.
Tube de 5 g ou de 30 g en aluminium.
EMLA est disponible sous les conditionnements suivants
1 tube contenant 5 g de crème
1 tube contenant 5 g de crème + 2 pansem*nts
1 tube contenant 5g de crème + 3 pansem*nts
3 tubes contenant 5 g de crème + 8 pansem*nts
5 tubes contenant 5 g de crème
5 tubes contenant 5 g de crème + 10 pansem*nts
5 tubes contenant 5 g de crème + 12 pansem*nts
1 tube contenant 30 g de crème
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Précautions à prendre avant de manipuler ou dadministrer le médicament
Les personnes qui appliquent ou enlèvent fréquemment la crème doivent veiller à ce que le contact soit évité afin de prévenir le développement dhypersensibilité.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
3016 LAKE DRIVE
CITYWEST BUSINESS CAMPUS
DUBLIN 24
IRLANDE
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 424 3 1 : 5 g en tube (Aluminium verni) boîte de 1 tube
· 34009 332 923 2 4 : 5 g en tube (Aluminium verni) boîte de 1 tube + 2 pansem*nts adhésifs
· 34009 301 424 5 5 : 5 g en tube (Aluminium verni) boîte de 1 tube + 3 pansem*nts adhésifs
· 34009 550 535 7 6 : 5 g en tube (Aluminium verni) boîte de 3 tubes + 8 pansem*nts adhésifs
· 34009 556 935 4 3 : 5 g en tube (Aluminium verni) boîte de 5 tubes
· 34009 556 936 0 4 : 5 g en tube (Aluminium verni) boîte de 5 tubes + 10 pansem*nts adhésifs
· 34009 550 535 8 3 : 5 g en tube (Aluminium verni) boîte de 5 tubes + 12 pansem*nts adhésifs
· 34009 559 145 4 9 : 30 g en tube (Aluminium verni) boîte de 1 tube
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste II.
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